失智症

腦神經退化疾病主要有兩大類，其中最主要的是失智症，失智症指的是病人在神智清醒的情況下，所出現的持續性不正常的記憶及智能衰退，並且影響到日常生活功能的狀況。台灣失智症協會在民國108年3月的研究調查，推估民國120年底失智人口將超過46萬人，亦即在台灣每100人中即有2人是失智者，而且未來的47年中台灣失智人口數以平均每天增加36位失智者的速度成長。因為壽命增加，台灣已步入高齡化的社會，罹患失智症機率也相對增加(整體社會成本)，因此有效的診斷與治療失智症是非常重要的。

病理特徵

雖然目前關於阿茲海默症的成因尚有待探討，但是從各種研究與從已過世的患者腦細胞分析發現，類澱粉蛋白沈積(beta amyloid plaque)與神經纖維糾結(Neurofibrillary tangles)是阿茲海默症患者腦細胞會出現的兩種重要病理特徵

正子影像 : 類澱粉蛋白沈積與tau蛋白

PET imaging : Amyloid & Tau

正子斷層掃描(PET)分子影像，可以提供人體三維空間及具病理或生理的相關資訊，其可利用放射同位素標誌的核醫影像藥物，結合到分子目標以達到非侵入式的檢測。

以下將說明類澱粉蛋白(Amyloid PET imaging)及Tau蛋白(Tau PET imaging)的正子造影，以及此兩類影像對於失智症的應用。

除了不同的正子影像定量之外，近年來在神經影像學上的分析方法之一，是從整個人腦系統的結構完整性和功能協調性的角度來看大腦功能。因此，本實驗室也致力於建立腦代謝網路(Metabolic Brain Network)，並觀察其連接性與疾病的嚴重程度是否有關係。

Amyloid PET Imaging

近年來，類澱粉蛋白影像生物標誌為最早開發用於失智症腦神經相關退化疾病的醫學影像診斷指標。其中包括以C-11標誌的PIB追蹤劑，及以F-18標誌的Florbetapir, Florbetaben, Flutebetamole等正子類澱粉蛋白影像追蹤劑，都是目前臨床上，可以有效用來診斷腦中類澱粉蛋白沈積量的正子影像藥物。

過去研究已經證明，Amyloid 正子影像可以提供準確的活體內的類澱粉蛋白沈積量與分布，研究也發現認知正常的人，其腦中的類澱粉蛋白沈積量與大腦萎縮有相關性，並且是變成失智症的重要危險因子。

Figure 1. Three-dimensional visualization of average pAV-45 and amyloid 18F-AV-45 SUVR images in amyloid-negative HCs (HC-), amyloid-positive HCs (HC+), MCI patients (three subgroups), and AD patients (two subgroups)

Adapted from "Imaging characteristic of dual-phase (18)F-florbetapir (AV-45/Amyvid) PET for the concomitant detection of perfusion deficits and beta-amyloid deposition in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment." by Lin KJ, Hsiao IT et al. 2016, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 43(7):1304-14.

What we have done in amyloid imaging:

我們的研究團隊，過去幾年在類澱粉蛋白影像於腦神經退化疾病的相關研究，已經有一些經驗與成果，例如我們最早提出利用兩次影像資料擷取方法，應用於Florbetapir 類澱粉蛋白沈積影像藥物，得到雙相影像資訊，包括晚期時間收集的類澱粉蛋白沈積定量，及早期收集到的腦血流擴散影像資訊，證明同一次正子影像，就可以提供兩種互補資訊，大大增加了診斷功能

Imaging characteristic of dual-phase 18F

Tau PET Imaging

然而，類澱粉蛋白沈積比較慢，通常發生遠早於認知功能退化，而且其沈積量與疾病嚴重度比較沒有相關性，但是大腦退化與神經纖維糾結的累積量則與疾病的嚴重度相關性比較高。因此單單只有類澱粉蛋白沈積影像無法解答所有有關失智症的診療相關問題，所以最近幾年有關另一個失智症的病理特徵，tau蛋白正子影像的發展就變得非常重要且受矚目，因為可以提供互補於類澱粉蛋白沈積影像的相關資訊，增加診斷力。

Figure 2. 18F-THK-5351 PET and MR brain images of 47-y-old woman. On left are structural MR images; on right are PET images acquired in early (0–10 min), mid (10–20 min), and late (after 50 min) phases after 18F-THK-5351 injection. Color scale represents SUV.

Tau蛋白質累積路徑

Tau蛋白質主要作用是穩定神經細胞微管(microtubule)，與支撐細胞及發揮導管功能有關，當遇到過度磷酸化時就會轉變成tau神經纖維糾結堆積，造成神經細胞功能失常或死亡，其累積濃度跟神經退化疾病的嚴重性有很大的相關性。

Adapted from "Biodistribution and Radiation Dosimetry for the Tau Tracer 18F-THK-5351 in Healthy Human Subjects." by Hsiao IT, Lin KJ et al, 2017, J Nucl Med, 58(9):1498-1503.

Braak Staging: Yellow represents the origin of Parkinson's pathology. Pink/purple represent Stages 1 and 2. Blue represents Stages 3 and 4. Orange represents Stage 5. Yellow represents full neocortex engagement and Stage 6.

Figure from http://www.actaneurocomms.org/content/1/1/2.

除了阿茲海默症，tau蛋白沈積病理特徵也會出現在其他幾個腦神經退化疾病上(統稱tauopathy)，例如:

進行性上眼神經核麻痺症 (progressive supranuclear palsy)
額顳葉失智症(frontotemporal dementia)
神經纖維糾結型的老年失智症(senile dementia of the NFT type)
大腦皮質基底核退化症(corticobasal degeneration)
皮克氏症(Pick’s disease)

AI人工智慧應用於醫學影像

人工智慧應用於腦神經影像處理與分析可以協助提升臨床診斷的準確性和效率，通過將大量的正子影像數據與臨床資料訓練深度學習模型，嘗試使讓學習模型自動識別特定腦區域或分類失智症影像嚴重程度。

醫學影像機器學習(Machine Learning)

醫學影像分類(Classification)

醫學影像分割(Segmentation)

Metabolic Brain Network

大腦神經連結網路(brain connectivity neural network)主要是藉由各腦區的連接與傳遞網路的狀況，研究認知功能變化，藉此探討腦神經退化性疾病的生成機制。過去主要的腦神經網路研究，是利用功能性核磁共振影像(fMRI)來建構神經連結網路。之前的研究發現大腦的葡萄糖代謝活躍區域往往具有更高的連通性，因此在使用FDG來測量腦代謝率之後，研究人員重新考慮利用FDG影像來建立神經網路，計算腦功能相關參數與生物標誌。最近我們也建構了群組性的神經連結網路，並且探討不同疾病嚴重度之間的網路連結情形。

Brain connectivity graphs in NC (normal control), sMCI (stable MCI), pMCI (progressive MCI) and AD (Alzheimer’s disease) from a lateral view. Brain connectivity graphs were visualized in 3D view for four groups and obtained using a correlation coefficient threshold for each group. The intra-hemispheric connections were indicated by black lines and nodes in each region by the color dots.

MCI : Mild cognitive impairment

Adapted from "Characteristic patterns of inter- and intra-hemispheric metabolic connectivity in patients with stable and progressive mild cognitive impairment and Alzheimer's disease." by Sheng-Yao Huang, Jung-Lung Hsu et al, 2018, Sci Rep, 8(1):13807.